No existe una sola causa de la depresión; pueden contribuir muchos factores. Sin embargo, para algunas personas parecen estar implicados varios factores, mientras que para otras, un sólo factor puede conducir a la aparición de los síntomas. La depresión suele afectar a personas que antes se encontraban bien, pero que están tratando de sobrellevar la muerte de un familiar o una enfermedad repentina, aunque, a veces, las personas se deprimen sin motivo aparente alguno. Independientemente de los factores implicados, la depresión necesita ser diagnosticada y tratada. Es importante recordar que la depresión clínica puede ocurrirle a cualquier persona a cualquier edad.

Pese a que no se comprendan del todo los mecanismos que desencadenan la depresión, parece ser que el estrés puede desencadenar un episodio depresivo en individuos vulnerables. El exceso de estrés puede ser el resultado de una pérdida importante (especialmente la muerte de un familiar próximo o de un amigo), de una enfermedad crónica, de problemas con una relación personal, de dificultades financieras, o cualquier cambio poco grato en los esquemas vitales.

El divorcio puede causar un episodio de depresión, especialmente cuando implica a los niños y a las peleas por su custodia. Ciertos sucesos traumáticos, tales como la violación y otras formas de abuso sexual, suceden más frecuentemente a las mujeres y pueden contribuir a la incidencia creciente de la depresión en las mujeres.

Es interesante que tanto las experiencias positivas como las negativas a veces puedan provocar la depresión. En otras palabras, la depresión puede ser desencadenada por la ansiedad que, a su vez, puede estar causada por un cambio importante en la vida, incluso si dicho cambio representa una mejora.

La depresión puede darse en las familias. En las familias de las personas diagnosticadas con depresión hay una mayor proporción de depresión (y otros trastornos mentales) que en el resto de la población. Esto significa que las personas con un historial familiar de depresión corren mayor riesgo de desarrollar una enfermedad depresiva (pese a que la depresión también puede aparecer en personas cuya familia no tiene ningún miembro con depresión). Algunas de las evidencias más claras proceden de estudios realizados con gemelos, en los que se ha observado si sólo uno de los gemelos o ambos tienen depresión. En casi el 40% de los gemelos idénticos, se ha encontrado que los dos gemelos sufrían depresión, mientras que sólo en un 17 % de los gemelos no idénticos ambos están afectados. Se cree que la diferencia se debe al hecho de que los gemelos idénticos tienen una predisposición genética idéntica. Es probable que la vulnerabilidad a la depresión sea consecuencia de la influencia de varios genes, que actúan junto con otros factores tales como el estrés y otras experiencias.

Las personas con esquemas mentales negativos, que son pesimistas, que tienen poca autoestima, que se preocupan demasiado o notan que tienen poco control sobre los acontecimientos cotidianos, también pueden tener mayor propensión a desarrollar depresión clínica.

Las técnicas no invasivas (que permiten al médico obtener imágenes del cerebro) están poniendo de manifiesto que en la depresión, las áreas del cerebro responsables del estado de ánimo, del pensamiento, del sueño, del apetito, y del comportamiento pueden no estar funcionando correctamente, y que la actividad de importantes compuestos químicos del cerebro (neurotransmisores) está afectada. En las personas con depresión parecen haberse reducido o aumentado los niveles de neurotransmisor. Estos cambios pueden causar, o contribuir, a la depresión clínica.

Los cambios en los niveles de hormonas tales como el estrógeno o la progesterona parecen tener un efecto importante en el estado de ánimo de las mujeres. Los cambios en los niveles hormonales se producen durante una serie de acontecimientos que están asociados a la depresión, incluyendo el ciclo menstrual y el tiempo que transcurre después del alumbramiento (casi todo el mundo ha oído hablar de la 'etapa melancólica' o 'baby blues').

Este estado de ánimo depresivo tras el alumbramiento se considera relativamente normal, y suele resolverse rápidamente sin tratamiento. Para algunas mujeres, este estado de ánimo depresivo puede subsistir y hacerse más severo, y los fármacos y/o el asesoramiento pueden ser útiles, pese a que deberían discutirse con el médico las consecuencias de tomar medicamentos antidepresivos mientras se da la lactancia materna. Las mujeres muestran más propensión a la depresión tras el alumbramiento si ya han experimentado depresiones antes. El uso de anticonceptivos, que funcionan alterando los niveles hormonales, también ha sido asociado con la depresión.

A veces, la depresión aparece durante el uso de ciertos fármacos, y durante otras enfermedades. Algunos medicamentos utilizados para tratar la artritis, los problemas cardíacos, la presión sanguínea alta, o el cáncer pueden causar depresión como efecto secundario. Estos efectos secundarios pueden no aparecer inmediatamente. El consumo de alcohol ha sido vinculado a la depresión, tanto como causa posible y como síntoma. El alcohol es, por sí mismo, un depresivo, especialmente cuando se toma en combinación con ciertos fármacos. Los estupefacientes, tales como la cocaína, también han sido asociados con la depresión.

Se ha observado a menudo que los pacientes que sufren ciertas enfermedades (tal como la enfermedad de Parkinson, derrame cerebral y trastornos hormonales) a menudo desarrollan síntomas de depresión. Los problemas médicos, tales como las enfermedades del tiroides, pueden causar depresión, por lo que se debería realizar un examen físico antes de que pueda confirmarse un diagnóstico de la misma. La depresión también puede estar influenciada por factores nutricionales, tales como niveles bajos de vitamina B12, o anemia por deficiencia de hierro, que podrían estar causados por una dieta deficiente o por la menstruación.

Las personas que sufren de trastorno afectivo estacional (SAD) pueden deprimirse al comenzar el invierno, cuando los días se hacen más cortos. Es posible que la reducción de las horas de luz solar afecte al equilibrio de ciertos compuestos químicos del cerebro, dando lugar a síntomas de depresión.

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